Dra.Cristina Werner
Dr. Laudelino Marque Lopes
Dr. Renato Sá

ANTECEDENTES

Os anticonvulsivantes são utilizados em mulheres com pré-eclâmpsia acreditando-se que irão prevenir o primeiro episódio convulsivo e assim melhorarão o prognóstico. Predizer quem está em risco de um episódio de eclâmpsia é difícil, já que apenas 1 a 2% das gestantes com pré-eclâmpsia grave apresentarão convulsões. Isto tem contribuído para que haja uma ampla variação nas condutas de tratamento profilático com anticonvulsivantes (Duley 1994). Nos EUA, por exemplo, se estima que 5% das gestantes recebam sulfato de magnésio antes do parto (Texas 1995), enquanto no Reino Unido 25% dos obstetras não usam nenhum anticonvulsivante profilático e apenas 40% relatam uso do magnésio (Gulmezoglu 1998).

A questão principal nas mulheres com pré-eclâmpsia é saber se a decisão de utilizar um anticonvulsivante produz mais benefícios que prejuízos tanto à mãe quanto ao bebê, que a não utilização. Uma variedade de anticonvulsivantes têm sido indicados para o tratamento de mulheres com pré-eclâmpsia, mas, nos últimos 10-20 anos, os mais amplamente utilizados no mundo têm sido o sulfato de magnésio, o diazepam e a fenitoína. Recentes evidências colocam o sulfato de magnésio como a droga de escolha (comparado ao diazepam ou a fenitoína) para prevenir a recidiva de convulsões nas mulheres com eclâmpsia (Collab Trial 1995), e isto aumentou o interesse no seu uso para prevenir a primeira crise convulsiva na mulher com pré-eclâmpsia. Por outro lado, houve um impulso adicional à necessidade de uma avaliação exata dos efeitos do uso de sulfato de magnésio, já que se tem sugerido que isto poderia reduzir o risco de paralisia cerebral em conceptos de muito baixo peso ao nascer (Nelson 1995).

Existem riscos potenciais associados ao uso de sulfato de magnésio. Os efeitos adversos podem ser raros (como a parada cardio-respiratória) ou sutis (como um atraso no desenvolvimento na criança). Acredita-se também que o sulfato de magnésio poderia ter uma ação tocolítica e, sendo isto verdade, poderia levar a um aumento no número de cesarianas, hemorragia pós-parto ou retenção placentária. Há também efeitos colaterais como náuseas, rubor e fraqueza muscular, dos quais necessitamos conhecer mais a respeito de sua freqüência e gravidade.

Como não há um método seguro de predizer quem desenvolverá a eclâmpsia, o número de mulheres potencialmente elegíveis para a terapia anticonvulsivante é grande. Nos EUA, por exemplo, estima-se que 5% das mulheres recebam sulfato de magnésio antes do parto. Se esse percentual de uso fosse adotado no Reino Unido, 35.000 mulheres receberiam tratamento. Contudo, no Reino Unido, sabe-se que antes da introdução do sulfato de magnésio menos do que 400 mulheres tiveram eclâmpsia (Douglas 1994). Isto significa que mesmo se o sulfato de magnésio reduzisse pela metade o risco de eclâmpsia, seria necessário tratar 34.800 mulheres para prevenir 200 mulheres de terem eclâmpsia. Para o sulfato de magnésio ser compensador, ele deve ser tão seguro quanto eficaz.

OBJETIVOS

O objetivo primário foi avaliar os benefícios e riscos (para as mulheres e seus bebês) da terapia anticonvulsivante quando usada em mulheres com pré-eclâmpsia. Um objetivo secundário foi avaliar os diferentes efeitos dos vários agentes.

CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO DOS ESTUDOS DESTA REVISÃO

TIPOS DE ESTUDOS

Todos estudos randomizados sobre administração de um anticonvulsivante em mulheres com pré-eclâmpsia, incluindo ensaios que comparam anticonvulsivante com nenhum anticonvulsivante ou com placebo, e os estudos que comparam uma droga com outra. Os estudos quase randomizados foram excluídos. 

TIPOS DE INTERVENÇÃO

Todas comparações randomizadas de um anticonvulsivante com placebo ou nenhum anticonvulsivante, e de um anticonvulsivante com outro.

TIPOS DE MEDIDAS DE RESULTADO

Para todas as mulheres: eclâmpsia, medidas de morbidade materna grave relacionadas ou com a pré-eclâmpsia ou com o uso de anticonvulsivantes (como insuficiência renal, parada cardíaca, insuficiência hepática, AVC, coagulopatia e depressão respiratória), e o uso dos recursos dos serviços de saúde (como diálise, ventilação, admissão em unidades de terapia intensiva, duração da internação).

Para mulheres randomizadas antes do parto: indução do trabalho de parto, duração do trabalho de parto, cesarianas, retenção placentária e hemorragia pós-parto.

Para o concepto: mortalidade, medidas de morbidade neonatal grave (como pontuações baixas de Apgar, hemorragia intraventricular) e de desenvolvimento do lactante e da criança (como paralisia cerebral), e o uso dos recursos dos serviços de saúde (como admissão em unidades de terapia intensiva, ventilação, duração da internação e necessidade de cuidados especiais na comunidade). Também foram avaliadas medidas de desenvolvimento em longo prazo (como paralisia cerebral e debilidade grave).

RESULTADOS

Nove estudos foram incluídos. Os quatro ensaios que compararam o sulfato de magnésio com nenhum medicamento ou placebo sugerem uma promissora redução no risco de eclâmpsia associada ao uso de sulfato de magnésio. Entretanto, o número de casos era pequeno (3 vs 11), e os intervalos de confiança são relativamente amplos (RR 0.33, 95% CI 0.11 – 1.02; (RD) - 0.015 95% CI – 0.029 – 0.000). Além disso, os ensaios incluem um número de células sem casos e a conclusão estatística não é importante. É difícil avaliar o verdadeiro valor da significância estatística, e a interpretação clínica deve ser muito cautelosa.

Há pouca informação sobre resultados potencialmente importantes, incluindo toxicidade e efeitos colaterais. Além disso, nenhum dos estudos relatou resultados das crianças além do período neonatal.

O sulfato de magnésio parece ser melhor que a fenitoína na redução do risco de eclâmpsia (RR 0.05, 95% CI 0.00 – 0.84; RD 0.009, 95% CI – 0.015 – 0.003; nnt 111, 95% CI 67 – 333), embora mais uma vez o número de eventos seja pequeno (0 vs 10), e o resumo estatístico não seja de volume amostral importante. Contudo, há um aumento no risco de cesariana associado ao uso de sulfato de magnésio quando comparado com a fenitoína (RR 1.21, 95% CI 1.05 – 1.41; RD 0.048, 95% CI 0.012 – 0.084; NNH 21 95% CI 83 – 12). Não há informações sobre outras medidas de morbidade materna. Além disso, os intervalos de confiança para estimativas de efeitos diferenciais sobre medidas de morbidade e mortalidade para o bebê são todos amplos e cruzam a linha de nenhum efeito. Os dois ensaios que comparam o sulfato de magnésio com o diazepam são demasiado pequenos para quaisquer conclusões acerca de seus efeitos diferenciais.

DISCUSSÃO

A pergunta clínica principal abordada por esta revisão é se o uso de um anticonvulsivante no tratamento de mulheres com pré-eclâmpsia é melhor em geral, tanto para a mãe como para o seu bebê, quando comparada àqueles casos que não se usou um anticonvulsivante. Mais de 1.200 mulheres foram randomizadas em estudos comparando um anticonvulsivante com nenhum e a quase todas elas o anticonvulsivante administrado foi o sulfato de magnésio. Existem indícios promissores de uma redução no risco de eclâmpsia, embora os intervalos de confiança sejam amplos e os dados sejam frágeis. O verdadeiro efeito do sulfato de magnésio parece estar compreendido entre 90% de redução e em 2% de aumento no risco de eclâmpsia. Isto significa que: em uma expectativa mais positiva precisamos tratar 35 mulheres com pré-eclâmpsia para prevenir um caso de eclâmpsia, mas este número pode ser de 1000 pacientes tratadas para beneficiar 1 paciente, e ainda pior, é possível que o sulfato de magnésio não tenha efeito nenhum na eclâmpsia. Existe pouca informação acerca dos possíveis efeitos sobre outros resultados clinicamente importantes, como falência renal, depressão respiratória, hemorragia pós-parto ou efeitos colaterais, e não há nenhuma informação sobre resultados na criança além do período perinatal. No maior estudo (South Africa 1998) o único resultado relatado para o bebê foi natimortalidade. Por conseguinte não há evidência suficiente para proporcionar orientação confiável para a prática clínica.

O único grande estudo nesta revisão (2128 mulheres) comparou sulfato de magnésio com fenitoína (Texas 1995), mas não incluiu um grupo de mulheres conduzidas sem terapia anticonvulsivante. Este estudo sugere que se um anticonvulsivante for utilizado, o sulfato de magnésio é preferível ao invés da fenitoína considerando-se redução do risco de convulsão. Entretanto, no grupo de mulheres que utilizaram a fenitoína, 1 em 100 mulheres desenvolveu eclâmpsia, apesar de serem casos de pré-eclâmpsia relativamente leve (apenas 18% tiveram 2+ ou mais (+) de proteinúria, e apenas 4% necessitaram de antihipertensivo). Esta é uma incidência maior que a esperada para mulheres com este nível de gravidade de doença. É possível que o excesso de crises convulsivas relatados entre essas mulheres deste grupo, pelo menos em parte, possa ser devido ao acaso.

CONCLUSÕES DOS REVISORES

Implicações para a prática

Não existe evidência suficiente para estabelecer os benefícios e os riscos do uso de anticonvulsivantes para mulheres com pré-eclâmpsia, e, portanto, não se pode fazer recomendações clínicas claras a respeito. Até que evidências estejam disponíveis mais adiante, a decisão sobre usar um anticonvulsivante é preferível que seja determinada pela gravidade da pré-eclâmpsia e a experiência prévia do médico assistente. Se um anticonvulsivante for usado, é preferível o sulfato de magnésio a fenitoína.

Implicações para a pesquisa

A prioridade dos estudos adicionais deveria ser avaliar os efeitos do sulfato de magnésio quando comparado a placebo. Para estimar os efeitos sobre resultados relativamente raros, os estudos devem ser apropriadamente amplos (volume amostral significativo). Os resultados devem incluir medidas objetivas de morbidade materna, morbidade e mortalidade a curto e longo prazo na criança, toxicidade e efeitos colaterais, e uso dos recursos dos serviços de saúde.

Referência Bibliográfica

• Duley L, Gulmezoglu AM, Henderson-Smart DJ. Anticonvulsants for women with pre-eclampsia (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002.
• The Eclampsia Trial Collaborative Group. Which anticonvulsant for women with eclampsia? Evidence from the Collaborative Eclampsia Trial. Lancet 1995; 345:1455-63.
• Douglas KA, Redman CWG. Eclampsia in the United Kingdom. BMJ 1994; 309: 1395-1400.
• Duley L. Maternal mortality associated with hypertensive disorders of pregnancy in Africa, Asia, Latin America and the Caribbean. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99:547-553.
• Duley L, Johanson R. Magnesium sulphate for pré-eclampsia and eclampsia the evidence so far. Br J Obstet Gynaecol 1994; 101:565-7.
• Gülmezoglu M, Duley L. Use of anticonvulsants in eclampsia and pre-eclampsia: survey of obstetricians in the United Kingdom and the Republic of Ireland. BMJ 1998; 316:975-976.
• Nelson KB, Grether JK. Can magnesium sulfate reduce the risk of cerebrqal palsy in very low birthweight infants? Pediatrics 1995; 95:263-269.
• World Health Organization International Collaborative Study of Hypertensive Disorders of Pregnancy. Geographic variation in the incidence of hypertension in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1988; 158:80-83